{"id":2927,"date":"2019-03-01T11:08:56","date_gmt":"2019-03-01T10:08:56","guid":{"rendered":"https:\/\/www.alpha1-deutschland.org\/?p=2927"},"modified":"2020-06-10T15:40:57","modified_gmt":"2020-06-10T13:40:57","slug":"alpha-1-antitrypsin-mangel-seltene-mutationen","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/alpha1-deutschland.org\/en\/alpha-1-antitrypsin-mangel-seltene-mutationen","title":{"rendered":"Alpha-1-Antitrypsin Mangel: Seltene Mutationen"},"content":{"rendered":"
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Alpha-1-Antitrypsin Mangel: Seltene Mutationen<\/span><\/h1>\n<\/div>\n\n\n\n
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Dipl.-Biologin Martina Veith, PD Dr. med. Timm Greulich<\/strong><\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

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The cause of alpha-1 antitrypsin deficiency (AAT deficiency) is mutations (alterations) in the SERPINA1 gene (serine protease inhibitor A1 gene), which is located on chromosome 14. The AAT gene exhibits considerable genetic variability. Currently, over 100 different mutations of the SERPINA1 gene are known, including many rare mutations that can lead to structural changes in AAT and thus to clinical presentations of varying severity. Mutations in this gene can, but do not necessarily, lead to AAT deficiency. Depending on the type and location of the mutation on the SERPINA1 gene, the function of the AAT protein is more or less impaired, ranging from mild to complete absence. In some mutations, e.g., In the case of the frequently occurring Z mutation, the molecule accumulates in the liver, leading to a deficiency of AAT throughout the body. This results in the protective function (enzymatic breakdown of lung tissue) being impaired or completely lost. This can lead to dysfunction of various organs, particularly the liver and lungs. AAT allele variants are classified into groups: Normal (Pi*M allele) = normal serum AAT level, Deficiency = significant reduction in serum AAT level, Null (Q0) = no detectable AAT. The different mutations are designated with letters from AZ and Null (Q0) and correspond to the migration rate during pH-dependent electrophoretic separation of the alpha-1 protein. The normal (healthy) allele is designated M.\u00a0(Fig. 1)<\/strong>. Da das Genom des Menschen aus einem doppelten Chromosomensatz besteht, bezeichnet die Formel Pi*MM einen gesunden Menschen ohne Mutation (Pi steht dabei f\u00fcr Protease-Inhibitor, die beiden folgenden Gro\u00dfbuchstaben geben den Zustand der beiden Allele an). Es wird zwischen homozygoten, heterozygoten und compound heterozygoten Formen unterschieden. Homozygot meint, dass beide Allele identisch sind, im Falle einer Krankheit also beide Allele dieselbe krankmachende Mutation aufweisen (z.B. Pi*ZZ). Bei der heterozygoten Form ist hingegen nur eine Genkopie (Allel) von der Mutation betroffen, die andere liegt unver\u00e4ndert vor (z.B. Pi*MZ). Bei der compound heterozygoten Mutation befinden sich zwei unterschiedliche Mutationen auf beiden Allelen (z.B. Pi*SZ). Die meisten seltenen Mutationen haben zus\u00e4tzlich zu dem Buchstaben noch einen Namen, der sich nach dem Geburtsort des Patienten oder nach dem Ort bzw. dem Institut richtet, wo die Mutation als erstes entdeckt wurde, z.B. Pi*MW\u00fcrzburg<\/sub>, Pi*LOffenbach<\/sub>, Pi*YBarcelona<\/sub>, Pi*Q0Matthew<\/sub>. There are some very rare mutations that have only been detected once so far. For some of these mutations, no name has been assigned; only the exact location of the mutation on the gene is given, e.g., c221T > A.<\/p>\n

Little is still known about the epidemiology of rare AAT variants. The results from the Marburg Alpha-1 laboratory show rare variants in only 1 of the % samples submitted, suggesting a very rare occurrence in the population (Fig. 2<\/strong>). Eine gute Diagnostik ist wichtig, um seltene und auch zuvor noch nie beschriebene Mutationen detektieren zu k\u00f6nnen. Verschiedene Analysen, wie die Bestimmung des AAT-Serumspiegels, die Genotypisierung (auf DNA-Ebene, Screening der 14 h\u00e4ufigsten und seltenen AAT-Mutationen), Ph\u00e4notypisierung (auf Protein-Ebene), und ggf. die Sequenzierung (auf DNA-Ebene, kompletter kodierender Bereich) stehen daf\u00fcr zur Verf\u00fcgung. Der AAT-Serumspiegel ist bei der Detektion von seltenen Mutationen unerl\u00e4sslich und ist dar\u00fcber hinaus zur klinischen Wertung der detektierten Mutationen sehr wichtig. In den meisten F\u00e4llen k\u00f6nnen seltene Mutationen nur durch die Auswertung der verschiedenen Methoden entdeckt werden. Der klinische Verlauf bei seltenen AAT-Mutationen ist aufgrund der sehr geringen Patientenzahl schwer zu beurteilen. Um hierzu einen besseren \u00dcberblick zu erlangen, werden aktuell Fragebogenaktionen durchgef\u00fchrt. Bei vielen seltenen Mutationen kann aufgrund der fehlenden Vergleichbarkeit keine Aussage zu dem Krankheitsbild getroffene werden. Bei einer seltenen Krankheit wie dem Alpha-1-Antirypsinmangel ist es wichtig, dass das Expertenwissen zusammengef\u00fcgt wird und somit ein Vergleich und Austausch stattfinden kann. Einer der wichtigsten Ziele der aktuellen Forschung ist es daher, Vergleichbarkeiten zu finden, um die unterschiedlichen Verl\u00e4ufe trotz gleicher Mutationen verstehen und zielgerichteter behandeln zu k\u00f6nnen.<\/p>\n

By participating in the questionnaire, patients can actively contribute to research and a better understanding of the disease, which in turn benefits those affected.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n

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Figure 1:<\/strong>\u00a0pH-dependent electrophoretic separation of the differently mutated alpha-1 proteins (AZ). The normal (healthy) allele is designated M (M1-M4) (Ignacio Blanco. Blanco's Overview of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. 2017, p. 108).<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n\n\t\t<\/div> \n\t<\/div>\n\t<\/div> \n\n\t

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Figure 2:<\/strong>\u00a0Distribution of mutations in a total of 18683 patients (Pi*MM=Healthy) (Greulich et al. Results from a large targeted screening program for alpha-1-antitrypsin deficiency: 2003 \u2013 2015. Orphanet Journal of Rare Diseases 2016; 11:75).<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n\n\n\n\n\t\t<\/div> \n\t<\/div>\n\t<\/div> \n<\/div><\/div>\n\t\t\t<\/div> \n\t\t<\/div>\n\t<\/div> \n<\/div><\/div>\n\t\t

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Weg mit der Fr\u00fchjahrsm\u00fcdigkeit und ran an den Fr\u00fchjahrsputz!<\/span><\/h2>\n
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Eigentlich passt der Fr\u00fchjahrsputz gut zu unserem Motto 2019 \u201erunter vom Sofa rein ins Leben\u201c, aber wussten Sie, dass wir Lungenerkrankten eine gute Ausrede haben, es mit dem Putzen nicht zu \u00fcbertreiben?
\nSo manche Reinigungsmittel gehen nicht nur dem Dreck an die Gurgel sondern landen in Form von D\u00e4mpfen ebenfalls in unsere Lunge und sch\u00e4digen diese. Neben Luftnot sind Allergien und Hautsch\u00e4digungen ein Problem beim Putzen.
\nEiner Studie der norwegischen Universit\u00e4t Bergen nach sind Frauen, die regelm\u00e4\u00dfig putzen oder beruflich reinigen, langfristig \u00f6fters von einem starken Abfall der Lungenfunktion betroffen.\u00a0Die Daten wurden im American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine ver\u00f6ffentlicht.<\/a><\/p>\n

Zum Weiterlesen haben wir folgende links f\u00fcr Sie entdeckt:<\/strong><\/p>\n