Referat Frau Dr. Malin Fromme, Zusammenfassung durch Gabi Niethammer | So erschienen im Alpha1-Journal 1/2025.

Die Referentin erläutert zunächst die Entstehung des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels und seine Folgen auf die Leber und Lunge.

Mittlerweile weiß man, dass der AATM nicht nur diese beiden Organe betrifft, sondern sich in seltenen Fällen auch auf andere Körperteile beziehen kann, wie z. B.:

• Panniculitis (Unterhautfettgewebsentzündung)
• ANCA Vasculitis (Gefäßentzündung)
• Geringes Risiko für Embolien
• Geringes Risiko für Leukämie

Normalerweise ist die Leber weich und elastisch. Bedingt durch den AATM und die damit verbundene Anreicherung des Alpha-1-Antitryp sins in der Leber kann es mit der Zeit zu einer Bindegewebevermeh rung kommen, der Leberfibrose, woraus sich wiederum bei weiterer Vernarbung eine Leberzirrhose entwickeln kann. Hier unterscheidet man dann noch einmal in kompensiert und dekompensiert. Die kompensierte Leberzirrhose macht keine Probleme, wohingegen die dekompensierte mit Bauchwasser, Nierenschädigung, Varizen (er weiterten Venen) und einem erhöhten Risiko für Leberkrebs vergesell schaftet ist. Wichtig zu sagen ist, dass sich dieser Prozess über viele Jahre hinweg aufbaut und kein plötzliches Ereignis ist.

Untersucht wird die Leber in der UK Aachen mit dem Fibroscan, bei dem nichtinvasiv die Lebersteifigkeit gemessen wird, sowie einer aus führlichen Blutuntersuchung. Aus bestimmten Blutparametern lassen sich Kennziffern berechnen, die gut mit der Leberschädigung in Be ziehung stehen; hier gibt der APRI-Wert, bei dem der AST-Wert durch die Thrombozyten geteilt wird, einen wertvollen Hinweis darauf, wie es der Leber geht, siehe auf unserer Homepage auch unter https:// alpha1-deutschland.org/alpha-1-und-die-leber. Darüber hinaus kann auch mit der MR-Elastografie gearbeitet werden, einer Bild gebung im MRT, die jedoch sehr teuer und an wenigen Standorten vorhanden ist. In angezeigten Fällen wird eine Leberbiopsie gemacht, bei der eine kleine Probe aus der Leber genommen wird.

Beim Pi*ZZ-Betroffenen verläuft die Leberbeteiligung in zwei Gipfeln:

• Neugeborene/Kleinkinder: Der AATM zeigt sich häufig durch eine verlängerte Neugeborenengelbsucht und Gedeihstörungen. Bei 90 – 98 % der Kinder normalisieren sich die Leberwerte im Laufe der Kindheit und Jugend, nur wenige entwickeln so früh schon eine schwere Lebererkrankung
• Ab ca. 40 Jahren: Der Anstieg der Leberwerte wird höher und es findet sich bei 20–35 % eine auffällige Leberveränderung (Fibrose)

Es gibt in Großbritannien eine Biodatenbank, in der eine halbe Million Menschen genotypisiert wurde. Daraus ergibt sich, dass die Pi*ZZ zwar die höchsten Leberwer te haben, doch nur bei 10-15 % wirklich über die Norm erhöhte Leberwerte vorliegen. Wenn bei jemandem also die Leberwerte schlecht sind, sollte mit einem Hepatopa thie-Screening genauer abgeklärt werden, dass es keine anderen Lebererkrankungen gibt.

Die UK Aachen hat, zusammen mit ihren Kooperations partnern, in den vergangenen fünf Jahren 730 Patien ten in die Leberstudie eingeschlossen und mittlerweile ein Follow-up von 3,5 Jahren. Die Auswertung aus der zahlreichen Fibroscan-Untersuchungen zeigt, dass die Lebersteifigkeit bei Pi*ZZ höher ist als bei gesunden Probanden. Zusammen mit den Daten aus der britischen Biobank lässt sich schlussfolgern, dass Pi*ZZ ein ca. 20 fach erhöhtes Risiko für eine Lebererkrankung haben. Bei Pi*SZ ist das Risiko 3-fach und bei Pi*MZ immer noch 1,7-fach erhöht. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Pi*ZZ-Patienten, die im weiteren Verlauf Komplikationen der Lebererkrankung entwickeln, schon bei der ersten Untersuchung höhere Fibroscan- und APRI-Werte besit zen als Teilnehmer, die keine Komplikation entwickeln.

Es hat sich gezeigt, dass die verwendeten Lebertests, also sowohl der Fibroscan als auch der APRI, Leberkom plikationen exzellent vorhergesagt haben. Vor kurzem haben Leberexperten aus aller Welt folgende Empfehlung herausgegeben:

• ein Fibroscan unter 8 liegt im grünen Bereich
• ein Fibroscan zwischen 8 und 13 beschreibt den gelben Bereich, wo zur Abklärung noch andere, nicht invasive Tests hinzugezogen werden und in ein bis zwei Jahren noch einmal nachuntersucht wird
• ein Fibroscan über 13 bedeutet eine bereits fortgeschrittene Vernarbung und liegt somit im roten Bereich, hier muss mit einem Leberzirrhose Management fortgefahren werden

Malin Fromme, Christina Schrader und Pavel Strnad für das Alpha1-Leberteam aus Aachen, so erschienen im Alpha1-Journal 2/2024.

Liebe Alphas,

im Laufe der letzten Jahre haben wir bei vielen von Ihnen eine Leberuntersuchung durchgeführt, die meisten von Ihnen wurden in der letzten Zeit auch telefonisch oder postalisch kontaktiert, um gemeinsam mit uns einen Fragebogen auszufüllen.

Das Ziel war es, das Voranschreiten der Alpha1-Antitrypsin- Mangel (AATM)-assoziierten Leber- und Lungenerkrankung zu erfassen und zu evaluieren, wie gut unsere nicht-invasiven Leberfibrose-Tests (wie zum Beispiel der FibroScan) die Entwicklung einer lebensbedrohlichen Lebererkrankung (z.B. Transplantation oder Dekompensation einer Leberzirrhose) vorhersagen können. Die entsprechenden Ergebnisse wurden nun in der Zeitschrift Gastroenterology veröffentlicht:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39414159/

Im Rahmen dieser Studie wurden 737 Teilnehmer*innen mit dem homozygoten Genotyp Pi*ZZ durchschnittlich über 3,5 Jahre nachverfolgt, 25 europäische Zentren haben mitgemacht. Insgesamt sind 39 Teilnehmer verstorben, wobei Leber und Lunge die Haupt-Todesursachen darstellten. Bei den 41 Betroffenen, die eine lebensbedrohliche Lebererkrankung entwickelt haben, konnte gezeigt werden, dass diese schon bei der ersten Baseline- Untersuchung signifikant höhere nicht-invasive Leberfibrose- Testergebnisse gezeigt hatten.

Erfreulicherweise konnte auch bewiesen werden, dass unsere Leberfibrose-Tests (z.B. FibroScan und AST-zu- Thrombozyten-Index/ APRI) eine exzellente Vorhersagekraft für diese Leber-Endpunkte zeigen. So entwickelte kein einziger Patient/keine einzige Patientin mit einem initialen FibroScan-Wert unter 7.1 kPa eine lebensbedrohliche Lebererkrankung im gesamten Follow-up, wohingegen das Risiko mit ansteigender Lebersteifigkeit anstieg. Im Gegensatz zu unseren nicht-invasiven Leberfibrose- Tests haben Surrogatmarker der Lungenfunktion (z.B. FEV1-Wert) nur eine moderate Vorhersagekraft für Lungen-Endpunkte (wie Transplantation oder Lungenassoziiertes Versterben) gezeigt.

Insgesamt helfen uns diese Ergebnisse, das individuelle Risiko einer AATM-assoziierten Leber- und Lungenerkrankung besser einzuschätzen und eine genaue Risikostratifizierung vorzunehmen. Dies ist nicht nur für die klinische Versorgung, sondern auch für die aktuell laufenden Medikamenten-Studien essenziell, um eine passgenaue Behandlung zu ermöglichen.

Ein weiteres longitudinales Projekt, welches aktuell von dem Alpha1-Leberzentrum in Aachen durchgeführt wird, ist eine metabolische Studie zur Evaluation der Bedeutung von metabolischen Risikofaktoren, wie z.B. Übergewicht und Diabetes mellitus bei Patienten mit dem Genotypen Pi*ZZ. Während eine abschließende Fertigstellung und Publikation der Ergebnisse aktuell noch in Arbeit sind, zeigen vorläufige Auswertungen klare Ergebnisse. So war die Präsenz von Diabetes mellitus mit einem etwa sechsfach erhöhtem Risiko assoziiert, eine lebensbedrohliche Lebererkrankung zu entwickeln. Ähnliche Trends zeigen sich auch in Pi*ZZ-Patienten mit Adipositas – das Risiko war bei diesen Patienten etwa viermal höher als bei Patienten mit Normalgewicht. Diese Ergebnisse unterstreichen einmal mehr die Bedeutung eines gesunden Lebensstils mit ausgewogener Ernährung und ausreichender Bewegung für die Lebergesundheit. Gleichzeitig weisen sie uns darauf hin, dass Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren ein engmaschigeres Monitoring benötigen.

Wir möchten uns auf diesem Wege ganz herzlich für Ihre Mitarbeit und Teilnahme an der Studie bedanken. Ohne Sie wären diese Studie nicht möglich, die uns so wichtige Ergebnisse für das Management der „Alphas“ in der Klinik liefert und zu einer kontinuierlich besseren Versorgung beiträgt! VIELEN DANK! Bei weiteren Fragen wenden Sie sich gerne an uns.

Marion Wilkens, so erschienen im Alpha1-Journal 1-2024.

Schon früh fing das Team der UK Aachen um Prof. Strnad an, Untersuchungen für die Leberstudie durchzuführen. Alles war perfekt organisiert, die Stimmung hervorragend und so konnte dann auch das Blutlassen fast schon Spaß machen.

Über die Mittagszeit gab es Vorträge rund um den Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Zunächst referierte Frau Dr. Judith Smith, Oberärztin der Klinik für Pneumologie und Internistische Intensivmedizin in Aachen über das Thema „Lungenbeteiligung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, was erkennt man in der Lungenfunktion?“. So oft hält man im Leben eine LuFu in der Hand und fragt sich jedes Mal, was bedeutet das denn nun? Anhand von verschiedenen Beispielen erklärte Frau Smith gut, wie eine LuFu funktioniert und zu lesen ist.

Es folgte ein Vortrag von Frau Dr. Malin Fromme, Assistenzärztin der Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Studienärztin zum Thema „Alpha 1 und Leber: Geheimnisse der Leberbeteiligung aus Aachen“ und anschließend referierte Univ.-Prof. Dr. Pavel Strnad, leitender Oberarzt der Klinik für Gastroenterologie, Stoffwechselerkrankungen und Internistische Intensivmedizin, Studienleiter, Wissenschaftlicher und Beirat Alpha1 Deutschland e.V. über „Alpha 1 und klinische Studien – Was läuft und wie kommen neue Medikamente auf den Markt?“.

Nach so viel Informationen hatte ich dann die Möglichkeit zu erklären: „Wozu braucht es (brauche ich) eine Patientenorganisation, Alpha1-Deutschland stellt sich vor“.

Abgerundet wurde die Vortragseinheit durch Frau Kathrin Thiele, Fachübungsleiterin für Reha- und Breitensport „Hauptsache Lungensport – aktiv bleiben!“ Während sie uns wunderbar bewegte, erklärte sie uns nebenbei: „Wer, wo und wie lange kann ich Reha-Sport beantragen? Alle Infos über Rehabilitationssort und wie ich meinen Alltag aktiver gestalten kann, welche Übungen gut sind und wie lange durchgeführt sie mir helfen, meine Kraft, Ausdauer, Koordination und Beweglichkeit zu steigern zur Verbesserung meiner Lebensqualität.“

Mit über 50 Untersuchungen der Leber und vielen Informationen war es wieder ein sehr guter Patiententag. Für Informationen sorgten auch die Stände der Firmen Grifols und CSL Behring und natürlich wir. Diesmal wurde unser Stand von Henry Wilkens begleitet, der alle Hände voll zu tun hatte, nachdem ich zuvor in meinem Vortrag dazu aufgerufen hatte, auch für den eigenen Arzt Infomaterial mitzunehmen, denn das hilft, unsere Erkrankung immer wieder in das Bewusstsein der Ärzte zu bringen.

Nicht zuletzt war der Patiententag auch deshalb erfolgreich, weil wieder einige Patienten herausgefischt wurden, die von ihrem Leberumbau noch nichts wussten. Natürlich werden diese Patienten nicht einfach nach Hause geschickt, sondern das Team in Aachen sorgt für eine bestmögliche Behandlung und bietet umfassende Unterstützung an. Auch nächstes Jahr im Sommer werden wir wieder dabei sein, wenn es heißt: Leber gecheckt?

Zusammenfassung: Gabi Niethammer, so erschienen im Alpha1-Journal 1/2024.

Bekannt ist, dass die Auswirkungen des Alpha-1-Antitrypsin- Mangels (AATM) in der Leber beginnen, denn hier reichert sich das fehl gefaltete Alpha-1-Antitrypsin an (Akkumulation), das nicht vollständig aus der Leber ausgeschleust werden kann. Dies verursacht Stress, der zum Leberumbau und zur Ablagerung von Bindegewebe führen kann. Gleichzeitig fehlt das Alpha-1 in der Lunge und es kann zum Lungenemphysem kommen.

Je mehr Bindegewebe sich in der Leber anreichert, umso mehr vernarbt und verhärtet sie. So entsteht eine Leberfibrose. Das Endstadium ist die Leberzirrhose. Dieser Umbau beeinträchtigt die Leberfunktion und kann zur Entgleisung (Dekompensation) führen. Die Dekompensation bringt verschiedene Komplikationen mit sich wie z.B. eine eingeschränkte Nierenfunktion oder Bewusstseinseinschränkung, eine fortgeschrittene Leberfibrose prädisponiert zudem zur Tumorbildung. Dieser Prozess dauert in der Regel mehrere Jahre, eine signifikante Leberfibrose entwickelt sich in der Regel nicht kurzfristig.

Die Leber ist ein Organ, welches nicht frühzeitig durch Beschwerden auf sich aufmerksam macht. Deshalb ist eine regelmäßige Kontrolle so wichtig. Als Erstes haben wir die akute Schädigung, die wir über die Blutwerte herausfinden können. Für die chronische Schädigung gibt es mehrere Kontrollmechanismen:

• Leberbiopsie als Goldstandard, zur Anwendung in begründeten Verdachtsmomenten
• MR Elastographie, ein gutes Instrument zur Erkennung, leider aber in der breiten Masse nicht verfügbar
• Fibroscan zur Erkennung einer frühen Fibrose sowie zur Beurteilung des Fibrose-Ausmaßes
• Ultraschall zur Gesamtbeurteilung der Leber und zur Erkennung einer Zirrhose
• Blutwerte, aus denen spezielle Scores gebildet werden können wie der APRI-Wert, der sich aus Thrombozyten und AST zusammensetzt

2015 war die Geburtsstunde des Alpha-1-Konsortiums unter der Leitung von Prof. Pavel Strnad. Zu dem Zeitpunkt stand die Lunge als geschädigtes Organ im Vordergrund, der Leber wurde noch wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Gemeinsam mit Alpha1 Deutschland und den Alpha1 Centern begannen die Leber-Untersuchungen, die erste fand 2015 in Hotelzimmern beim Alpha1 Infotag statt.

Bis heute wurden zehn medizinische Doktorarbeiten und zwei Habilitationen dazu eingereicht und mehr als 2.000 Probanden in die Langzeitstudie eingeschlossen.

Für die bekanntesten Genotypen spricht man heute von folgender Häufigkeit in Europa: PiMM: 9:10 / PiMZ: 1:30 / PiSZ: 1:500 / PiZZ: 1:2.000, wobei wir uns in diesem Referat auf die Auswirkungen für den Genotyp PiZZ konzentrieren.

Zusammenfassung: Prof. Gratiana Steinkamp, so erschienen im Alpha1-Journal 1/2023.

Die grundlegende Störung beim AAT-Mangel besteht darin, dass die veränderten AAT-Proteine zusammenklumpen, Aggregate bilden und sich in Zellen ablagern. Eine solche Proteinaggregation ist ein allgegenwärtiges Problem, das auch andere wichtige Erkrankungen betrifft. So gehören die Alzheimer- Demenz, die Parkinson- Krankheit und die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) in diese Gruppe. Auch deswegen interessiert sich die Pharmaindustrie zunehmend für die Thematik. Der AATM kann hier als Modell-Erkrankung betrachtet werden.

Im Jahr 2015 wurde das Alpha1-Konsortium aus der Taufe gehoben. Dank der engen Zusammenarbeit zwischen Selbsthilfeorganisation und Forschung wurden wichtige neue Erkenntnisse gewonnen. Inzwischen weiß man viel genauer, welche Mutation welche Auswirkungen auf die Leber hat, vor allem natürlich bei PiMZ und PiZZ. Mehr als 1800 Probanden wurden untersucht, einige mehrmals, und Mitglieder der Arbeitsgruppe haben international anerkannte Publikationen sowie mehr als zehn medizinische Doktorarbeiten und zwei Habilitationen zu AATM und Leberbeteiligung verfasst.

Evaluation der Lebergesundheit

Die akute Schädigung der Leber untersucht man mit den gewöhnlichen „Leberwerten“ im Blut. Auch der Hausarzt kann sie bestimmen. Werte wie AST oder ALT sagen aus, wie es der Leber in den letzten Tagen ergangen ist. Eventuell aufgetretene akute Anstiege sind meist schnell wieder rückläufig. Personen mit PiZZ haben bei bis zu 15% der Untersuchungen erhöhte Blutwerte der AST/ALT. Wer bei PiZZ wiederholt erhöhte Leberwerte hat, sollte hellhörig werden und sich genauer untersuchen lassen.

Besonders wichtig beim AATM ist die Erfassung der chronischen Leberschädigung. Die beste und genaueste Aussage liefert eine Biopsie der Leber, also die Entnahme einer Gewebeprobe. Allerdings ist diese mit Schmerzen verbunden und kann nicht als Routine-Untersuchung gelten. Eine spezielle Ultraschalluntersuchung der Leber ist der Fibroscan. Wie der Name schon sagt, kann damit ein bindegewebiger Umbau des Organs, die Leberfibrose erkannt werden. Gemessen wird die „Steifigkeit“ der Leber in kPa, wobei Werte unter 7,1 kPa als weitgehend unbedenklich gelten. Die Messwerte werden den Fibrose-Stadien 0 (normal) bis 4 (Leberzirrhose) zugeordnet. Steifigkeiten von ≥7.1 kPa weisen auf eine mindestens mittelgradige Fibrose (Stadium 2) hin.

Verglichen Forscher die Ergebnisse der Leberbiospie mit dem Fibroscan, konnten sie mit dem Fibroscan-Gerät die fortgeschrittenen Stadien 3 und 4 zwar problemlos erkennen, nicht jedoch die Stadien 1 und 2. Von den untersuchten Personen mit PiZZ hatten 7% ein schweres Stadium 3 und 5% ein Stadium 4 vereinbar mit einer Leberzirrhose. Unauffällige Fibroscan-Befunde zeigten 78% der Patienten, so dass nur bei 22% Anzeichen für eine mindestens mittelgradige Fibrose bestanden.

PiMZ-Personen haben im Vergleich zu Kontrollen nur ein gering erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose. Bei Patienten mit PiZZ ist dieses Risiko dagegen etwa 20mal höher. Ein kleiner Teil der leberkranken PiZZ-Patienten wird darüber hinaus irgendwann an einem Leberkrebs erkranken.

Eine einfache Möglichkeit zur groben Einschätzung der Lebergesundheit ist der APRI-Score, den jeder für sich selbst ausrechnen kann. Man benötigt dazu den Leberwert AST in der Maßeinheit IU/l sowie die zugehörige obere Normwertgrenze des Labors, außerdem den Wert für die Blutplättchen, die Thrombozyten, in 106/l. Zuerst teilt man den AST-Messwert durch seinen Normwert, dann dividiert man diese Zahl durch die Thrombozyten und multipliziert schließlich mit 100. Hier können auch die im Internet zur Verfügung stehenden Rechner verwendet werden. Wenn die Leber in der Fibroscan-Messung eine fortgeschrittene Leberfibrose aufweist, liegen die entsprechenden APRI-Zahlen meist bei über 1,0. Werte unter 0,5 sprechen eher gegen eine vernarbte Leber, schließen diese aber nicht aus.

Malin Fromme und Pavel Strnad

Häufig werden wir gefragt, warum es so wenige zugelassene Medikamente für Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel gibt und warum zum Beispiel die Augmentationstherapie (Ersatztherapie) nicht in allen Ländern Europas von den Krankenkassen bezahlt wird. Um diese Fragen zu beantworten, muss man zuerst verstehen, welche Anforderungen die zuständigen Zulassungsbehörden an die potentiellen Medikamente stellen.

Die wichtigsten Fragen dabei sind:

• Ist das Medikament überhaupt wirksam?
• Welche Patienten werden von dem neuen Medikament profitieren?

Hinsichtlich der Wirksamkeit werden meistens so genannte harte Endpunkte erwartet. Das heißt, dass ein Medikament in der Lage sein sollte, Leben zu retten. Diese Hürde ist gerade bei seltenen Erkrankungen, die nur sehr langsam voranschreiten, sehr schwer überwindbar. Der beste Lösungsansatz ist ein gutes Verständnis der Krankheitsprogression. Wichtig ist also zu verstehen, wie und bei wem die Krankheit voranschreitet und wie der Progress charakterisiert ist. Mit Hilfe von diesen Informationen kann definiert werden, welche Parameter eine ungünstige Prognose vorhersagen. Somit können gleich zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen werden. Zum einen kann definiert werden, welche Probanden besonders anfällig sind und dementsprechend von einer Therapie profitieren, zum anderen werden Surrogatparameter (Ersatzgrößen) definiert, die zum Nachweis der Wirksamkeit herangezogen werden können.

Bei all diesen Bemühungen spielt das europäische Leberregister, das in Deutschland seinen Schwerpunkt hat, eine Schlüsselrolle. Hier werden bereits seit 2015 Probanden systematisch gesammelt und Blutproben asserviert. Diese können dazu verwendet werden, die besagten Surrogatparameter zu entdecken und zu validieren.

Wir haben aus diesem Grund die sehr wichtige longitudinale Follow-up-Studie ins Leben gerufen, mit der wir all die Probanden der letzten Jahre erreichen wollen, um zu evaluieren, wie die Erkrankung in der Zwischenzeit vorangeschritten ist. Dafür werden alle Teilnehmer mit dem am schwersten betroffenen Genotyp Pi*ZZ telefonisch kontaktiert, um mit uns einen Fragebogen durchzugehen.

Hierfür benötigen wir natürlich Ihre Hilfe, denn nur so können wir herausfinden, was aus all den Probanden geworden ist, die in den letzten sieben Jahren von uns untersucht wurden.

Daher wollen wir Sie hiermit ganz herzlich um Ihre Mithilfe bitten: Die Zulassung der ersten Medikamente für die Alpha-1-Antitrypsin-Mangel assoziierte Leber­erkrankung ist greifbar nah. Jetzt sind wir alle gefordert, diesen Traum Realität werden zu lassen – SEIEN SIE DABEI!

Malin Fromme und Prof. Pavel Strnad, Leberzentrum der UK Aachen

Lebererkrankung bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Alpha-1-Antitrypsin (AAT) ist ein Eiweiß, welches in den Leberzellen (den sogenannten Hepatozyten) produziert und anschließend ins Blut abgegeben wird, um dort gewebs-verdauende Enzyme zu bekämpfen. Beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) ist die Produktion dieses Proteins gestört, so dass es zu einem Aufstau von AAT in den Leberzellen kommt. Besonders stark ist dieses Problem bei Pi*ZZ-Probanden, da bei ihnen beide Kopien des Proteins verändert sind. Da dieser Proteinstau für die Leber belastend ist, leiden Pi*ZZ-Menschen besonders stark unter einem narbigen Umbau der Leber, der sogenannten Leberfibrose. Das Risiko für eine fortgeschrittene Leberfibrose ist bei ihnen bis zu 20-fach erhöht. Besonders anfällig sind dabei übergewichtige Menschen sowie Menschen mit Diabetes mellitus, aber auch Probanden, bei denen wiederholt erhöhte Leberwerte oder das Vorliegen einer alkoholischen oder nicht-alkoholischen Fettleber festgestellt wurde.

Jetzt gibt es mit einem siRNA-Medikament zum ersten Mal eine reelle Option, in diesen Teufelskreis aus Proteinstau und Leberschädigung einzugreifen.

siRNA-Medikamente und die Leber

Die Produktion der Proteine erfolgt in mehreren Schritten. Zuerst wird aus der Erbinformation (der sogenannten DNA) eine Arbeitskopie, die sogenannte RNA erstellt, die zur Herstellung des jeweiligen Eiweißes verwendet wird. Um das Ablesen der einzelnen RNAs und die Erstellung der korrespondierenden Proteine zu unterbinden, wurden in den letzten Jahren so genannte siRNA-Medikamente entwickelt. Das erste siRNA-Medikament wurde im Jahre 2018 zugelassen, aktuell gibt es vier verschiedene Medikamente auf dem Markt. Das Besondere für die aktuell existierenden siRNA-Medikamente ist die Tatsache, dass sie selektiv in die Leberzellen aufgenommen werden und genau dort wirken. Aus diesem Grund scheinen sie recht nebenwirkungsarm zu sein.

Phasen von Arzneimittelstudien

Neue Arzneimittel durchlaufen vor der Zulassung verschiedene Studienphasen, um sicherzustellen, dass sie sicher und wirksam sind. In der präklinischen Phase erfolgt die Testung an Zellkulturen oder in Tierversuchen. In Phase I der klinischen Prüfung wird das Medikament erstmals einer kleinen Anzahl gesunder Probanden verabreicht. Gefolgt wird diese Phase von Phase-II-Studien, die eine kleine Anzahl erkrankter Patienten untersucht, bei denen eine therapeutische Wirkung erwartet wird. Dabei dient diese Phase vor allem der Dosisfindung und dem Monitoring von Nebenwirkungen und eventueller Toxizität. In der dritten klinischen Phase wird das Medikament in einer größeren Gruppe von Patienten getestet, um einen Wirksamkeitsnachweis gegenüber Placebo oder bisherigen Standardtherapien nachzuweisen. Nach der Marktzulassung erfolgt die weitere Testung und Überwachung von Medikamenten in Phase-IV-Studien.

siRNA bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Der siRNA-Ansatz wird auch zur Behandlung der AATM-assoziierten Lebererkrankung verfolgt. Zurzeit laufen Phase-II-Studien, in denen das Medikament bei Pi*ZZ-Probanden zum ersten Mal eingesetzt wird. Die Ergebnisse aus der ersten Studie, der ARO-AAT2002-Studie, wurden erst kürzlich beim amerikanischen Leberkongress vorgestellt. Es wurden insgesamt 16 Pi*ZZ-Probanden behandelt. Das Medikament namens ARO-AAT wurde am Anfang, in Woche vier und dann alle zwölf Wochen gespritzt. In allen Probanden wurde ein deutlicher Abfall der AAT-Serumspiegel gesehen, im Mittel um mehr als 80 %. Mit Hilfe von Leberbiopsien wurde eine ähnliche Reduktion der Akkumulation des Proteins in der Leber nachgewiesen. Passend dazu haben sich die Leberwerte verbessert und lagen am Ende der Studie bei allen Probanden im Normbereich. Trotz der Reduktion des AAT-Spiegels wurden keine klinisch relevanten Veränderungen im Lungenstatus beobachtet. Da die Studien in Jahr 2019 begonnen haben, gibt es aktuell noch keine Daten zur langfristigen Sicherheit.

Die Daten führten jedoch dazu, dass die amerikanische Zulassungsbehörde FDA dem Produkt den begehrten „breakthrough therapy designation“ Status erteilt hat. Mit dieser Bezeichnung zeigt die FDA ihre Bereitschaft, die klinische Prüfung des Produkts durch ihre Expertise zu unterstützen.

Neben dem ARO-AAT-Produkt der Firmen Arrowhead/Takeda steht mit dem Produkt Belcesiran der Firma Dicerna ein zweites siRNA-Präparat für AATM in den Startlöchern. Der Zugang zu diesem innovativen Therapie-Ansatz sollte also in den kommenden Monaten gesichert sein. Daher ermutigen wir alle Pi*ZZ-Probanden mit einer bekannten oder vermuteten Leberbeteiligung dazu, sich bei uns zu melden, um den aktuellen Leberstatus und die Möglichkeit einer Teilnahme an diesen Studien zu erfragen.

Für das Orgateam, Dr. Alexander Rupp, Stuttgart

Trotz der anhaltenden Coronapandemie konnte der Alpha-1-Patiententag in Stuttgart am 09.10.2021 unter Beachtung eines entsprechenden Hygienekonzepts erfolgreich durchgeführt werden. Mehr als 80 Patienten nahmen vor Ort teil. Bereits am Vorabend hatten zwölf Ärzte an einer Ärztefortbildung zum Alpha-1-Antitrypsin-Mangel teilgenommen.

Historie des Alpha-1-Patiententags in Stuttgart

Der Alpha-1-Patiententag in Stuttgart findet bereits seit 2015 jährlich statt und ist mittlerweile deutschlandweit zur zweitgrößten Alpha-1-Patientenveranstaltung angewachsen. Zunächst war die Veranstaltung durch die Pneumologische Praxis im Zentrum (Stuttgart) lediglich konzipiert als Möglichkeit für Alpha-1-Patienten im Großraum Stuttgart, eine Fibroscan-Untersuchung durch das Alpha-1-Leberzentrum der Uni Aachen erhalten zu können, ohne den weiten Anfahrtsweg nach Aachen auf sich nehmen zu müssen. Durch den großen Zuspruch und die begrenzten Raumkapazitäten der Praxis war bereits 2016 eine zweitägige Untersuchung erforderlich. Ab 2017 fand die Veranstaltung dann bereits mit Rahmenprogramm (Vorträge, Industrieausstellung, Come together) in den Räumlichkeiten des Hotels Steigenberger direkt am Stuttgarter Hauptbahnhof statt. Ab 2018 beteiligten sich neben dem Alpha-1-Centrum Stuttgart und dem Leberteam der Uni Aachen auch die Alpha-1-Centren Gerlingen und Sinsheim als Mitorganisatoren der Veranstaltung. Coronabedingt musste die Veranstaltung 2020 leider sehr kurzfristig zu einer reinen Online-Vortragsveranstaltung gekürzt werden. Umso erfreulicher war in diesem Jahr, dass die Veranstaltung wieder im Präsenzmodus unter Beachtung eines entsprechenden Hygienekonzepts stattfinden konnte, erstmalig in den Räumlichkeiten der Sparkassenakademie in Hauptbahnhofsnähe. Einige Patienten hatten sich sicherlich coronabedingt bewusst gegen eine Teilnahme entschieden, dennoch konnten vor Ort mehr als 80 Patienten begrüßt werden.

Inhalte des Alpha-1-Patiententags in Stuttgart

Neben der Leberuntersuchung durch das Alpha-1-Leberteam der Uni Aachen mit Fibroscan, Labor und mittlerweile auch Lungenfunktion und NO-Messung, stehen für viele Patienten auch die Vorträge zu verschiedensten Themenbereichen rund um den Alpha-1-Antitrypsin-Mangel im Zentrum der Veranstaltung. Die Themen Alpha-1 & Lunge bzw. Alpha-1 & Leber sind fester Bestandteil des Vortragscurriculums. Daneben variieren Vorträge zu anderen Themen jährlich, z. B. die Arbeit der Selbsthilfegruppen, Atemtherapie, Bewegung und (Lungen-)Sport, Impfen bei Lungenerkrankungen, Ernährung, Sauerstofftherapie und NIV, Heimapplikation und sozialrechtliche Aspekte. Hervorzuheben sind natürlich auch das persönliche Treffen und der Austausch der Patienten untereinander im Rahmen der Veranstaltung.

Industrieausstellung

Unterstützt wird die Veranstaltung neben den zwei bekannten Alpha-1-Firmen (Grifols und CSL Behring) von zahlreichen anderen Partnern aus der Industrie, insbesondere aus dem Bereich Atemwege, aber auch durch Versorger aus dem Bereich Sauerstoff und Beatmungstherapie (namentlich in 2021 Chiesi, GSK, Novartis, Orion, Boehringer Ingelheim, Aerovita Medizintechnik). Hier haben die Patienten im Rahmen der Industrieausstellung die Möglichkeit, sich über Altbewährtes aber auch neue Entwicklungen direkt zu informieren. An dieser Stelle herzlichen Dank an unsere Partner aus der Industrie, durch deren Unterstützung die Veranstaltung überhaupt erst ermöglicht wird. Wir hoffen selbstverständlich für die nächste Veranstaltung auf noch mehr Industriepartner.