Krankheitszeichen einer Leberzirrhose

Die Leberzirrhose ist der Endzustand einer chronischen Lebererkrankung, die sich meist schleichend über Jahre entwickelt. Im Anfangsstadium kann die Entwicklung einer Leberzirrhose ggf. rückgängig gemacht werden, im Spätstadium gelingt dies nicht mehr und es kommt vermehrt zu Komplikationen. Wenn man am Körper Zeichen einer Leberzirrhose feststellt, sind bereits große Teile des Lebergewebes umgewandelt. Es handelt sich also um Spätzeichen der Erkrankung. Dazu gehören die Bauchwassersucht (Aszites) und eine Gelbfärbung der Augen und der Haut (Ikterus). Weitere schwerwiegende Komplikationen sind lebensbedrohliche Blutungen oder die Entwicklung eines Leberkrebses. Im Endstadium kann es zu einem Multiorganversagen kommen, in diesem Fall kann nur noch eine Lebertransplantation helfen.

Da das Vorliegen der sogenannten „dekompensierten Leberzirrhose“, also einer Leberzirrhose im Spätstadium mit entsprechenden Komplikationen, mit einer sehr ernsten Prognose vergesellschaftet ist, ist es von entscheidender Bedeutung, die zugrunde liegende Lebererkrankung bereits früh zu erkennen und dadurch die Entstehung dieses Zustandes zu verhindern. Bei bereits dekompensierter Leberzirrhose hilft eine engmaschige ärztliche Überwachung, weiteren Komplikationen vorzubeugen und somit die Lebensqualität und Lebenserwartung zu verbessern. Blutwerte helfen einem spezialisierten Arzt, eine Leberzirrhose zu erkennen und in Schweregrade einzuteilen. Allerdings stellen diese Veränderungen Spätzeichen der Erkrankung dar und eignen sich somit nicht für die frühzeitige Diagnose eines Leberproblems.

Früherkennung der Lebererkrankung

Wichtig ist, eine beginnende Lebererkrankung früh zu entdecken. Nur so kann die Entwicklung der vielfältigen Komplikationen einer chronischen Lebererkrankung effektiv verhindert werde. Wie schon beschrieben ist das tückische, dass eine Lebererkrankung meist keine subjektiven Beschwerden verursacht. Auch mit den gängigen Methoden ist es nur bedingt möglich, einen Leberumbau zu beurteilen.

Zur gängigen Leber-Diagnostik gehören die sogenannten „Leberwerte“ im Blut sowie ein Leber-Ultraschall. Die Blutwerte erhöhen sich in vielen Fällen, wenn kurz zuvor die Leber belastet wurde, zum Beispiel nach größerem Alkoholkonsum oder nach Einnahme leberschädigender Medikamente. Ebenso schnell erholen sich diese Werte häufig wieder. Der längerfristige Zustand der Leber kann damit dementsprechend nicht oder nur bedingt erfasst werden. In einem Leber-Ultraschall können oft nur chronischen Schäden, die zu einem Umbau der Leber geführt haben, oder Raumforderungen (z.B. Leberkrebs) festgestellt werden. Geringgradige Leberschäden können im Ultraschall oft nicht erkannt werden.

Exakte Aussagen bekäme man, wenn man Lebergewebe unter dem Mikroskop untersuchte. Dazu ist jedoch eine kleine Gewebsentnahme der Leber (sogenannte Leberbiopsie) erforderlich. Somit ist diese Methode für eine langfristige Verlaufsbeobachtung nur bedingt geeignet.

Seit einigen Jahren gibt es verschiedene neue Messgeräte zur Bestimmung der Lebersteifigkeit. Mit einem speziellen Ultraschall wird gemessen, wie steif die Leber ist, was mit dem Vernarbungsgrad korreliert. Die Untersuchung verläuft ähnlich wie eine normale Ultraschalldiagnostik und ist quasi risikolos. Der Arzt misst rechts zwischen den unteren Rippen, dabei fühlt der Patient an der Spitze der Sonde ein leichtes Pochen.

Für verschiedene Erkrankungen gibt es aufgrund intensiver Forschung Grenzwerte, wann eine Leberfibrose oder Leberzirrhose vorliegt. Dadurch kann einigen Patienten eine Leberbiopsie erspart werden. Beim Alpha-1-Antitrypsinmangel allerdings hat bisher niemand die Lebersteifigkeit systematisch untersucht, weshalb es beim Alpha-1-Antitrypsinmangel noch keine etablierten Grenzwerte gibt. Die Studiengruppe unter Leitung der Uniklinik Aachen versucht momentan dies zu ändern, damit eine Frühdiagnose und Verlaufskontrolle ermöglicht werden kann (siehe unten).

Studie zur Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Seit 2015 gibt es eine europaweite Initiative zur systematischen Untersuchung der Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel. Die multizentrische Studiengruppe hat es sich zur Aufgabe gemacht, die vernachlässigte Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel systematisch zu untersuchen, damit klare Empfehlungen zur Früherkennung einer Leberbeteiligung entwickelt werden können. Ebenso sollen Vorsorgestandards etabliert werden, damit Patienten mit einer Leberbeteiligung möglichst wenige Komplikationen entwickeln.

Dies ist eine wichtige Initiative, denn die Leberbeteiligung beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel gilt als unterschätzt und unterversorgt. Während die Lungenbeteiligung recht gut untersucht und durch die Gabe von Alpha1-Antitrypsin behandelt werden kann, gibt es bis heute leider kaum Erkenntnisse zum Ausmaß der Leberbeteiligung. Nur durch intensivierte Forschungsbemühungen können diagnostische und therapeutische Fortschritte im Sinne der betroffenen Patienten ermöglicht werden. Weitere Informationen finden Sie im Flyer der Studiengruppe: www.alpha1-leber.de

Durch eine Teilnahme an der Studie kann jeder Alpha1-Patient erfahren, ob und inwiefern seine Leber betroffen ist. Vielen Patienten kann eine vorläufige Entwarnung ausgesprochen werden. Mit lebererkrankten Patienten wird gemeinsam besprochen, welche Vorsorgemaßnahmen sinnvoll sind. Die Betroffenen sollen außerdem darüber aufgeklärt werden, welche Faktoren die Leber belasten und letztendlich krank machen können. Durch einen „lebergesunden Lebensstil“ sollen die Komplikationen einer Lebererkrankung beim Alpha-1-Antitrypsinmangel verhindert werden.

Durch einen Fragebogen und eine Blutabnahme möchten die Forscher auch untersuchen, ob es weitere Lebererkrankungen gibt. Wahrscheinlich führt das gleichzeitige Vorhandensein von Alpha-1-Antitrypsinmangel (jeder Genotyp) und einer weiteren Lebererkrankung zu einem stärkeren Leberschaden. Eine Therapie der anderen Lebererkrankung würde so vermutlich das Voranschreiten des Leberschadens hemmen.

Parallel zu den Untersuchungen an Patienten suchen die Forscher in einem Tiermodell zum Alpha-1-Antitrypsinmangel nach bestimmten Belastungsfaktoren. Dadurch soll zukünftig die Entwicklung einer spezifischen Lebertherapie vorangetrieben werden.

Alpha-1-Antitrypsin-Mangel als Serpinopathie

Im Blut zirkulieren ganz unterschiedliche Eiweiße. Rund 10 % davon gehören zu den Serpinen (Serin- Proteinase-Inhibitoren). Eines der mehr als 40 Mitglieder dieser Familie ist das Alpha-1-Antitrypsin (AAT). Es hemmt (inhibiert) Proteinasen, unter anderem die Serin-Proteinase Trypsin. Wenn Serpine Fehler in ihrer Zusammensetzung aufweisen, fallen sie aus und lagern sich in den Zellen als Einschlusskörperchen ab, die nicht aus den Zellen herausbefördert werden können und diese schließlich zerstören. In Nervenzellen beispielsweise führt die Ablagerung des Neuroserpins zu einer Form der Demenz. Ein weiteres Problem der fehlerhaft gebildeten Serpine ist der Verlust ihrer normalen Funktion.

Genetischer Lesefehler

Ein genetischer Lesefehler in der Erbsubstanz führt beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AAT-Mangel) zur fehlerhaften Faltung des Proteins und zur Erkrankung. Die Erbsubstanz besteht aus Desoxyribonukleinsäure (DNA oder DNS), einem schraubenförmigen Molekül mit zwei Strängen, der Doppelhelix. Paare von Basen sind wie die Sprossen auf einer Leiter angeordnet und halten die beiden parallelen Stränge zusammen. Ein einziger Fehler in einer dieser Basen führt dazu, dass die Doppelhelix eine falsche genetische Information enthält.

Damit die Zelle auf Basis der Erbinformationen Eiweiße herstellen kann, überträgt ein Botenmolekül (die Boten-RNA) die Informationen vom Gen zur „Eiweißfabrik“. Hier, im endoplasmatischen Retikulum, wird das AAT produziert. Danach wird es verpackt und aus der Zelle ausgeschleust. Beim Z-Allel liegt das ursächliche Problem darin, dass an Position 342 der Kette nicht wie normalerweise die Aminosäure Glutamat eingebaut ist, sondern ein Lysin. Durch den genetischen Lesefehler wird jedoch das AAT-Molekül falsch zusammengebaut, seine Faltung und seine räumliche Anordnung sind nicht normal. Dann passt auch die Verpackung nicht. Das Molekül kann die Zelle nicht auf normalem Wege verlassen und nicht in die Blutbahn übergehen.

Normale und krankhafte Leberstruktur

Stellvertretend für die menschliche Leber kann man die feingewebliche Struktur der Leber einer Maus untersuchen. Die Forscher erkennen unter dem Mikroskop, dass um die winzigen Blutgefäße herum, die zum Pfortader-System der Leber gehören, eine bestimmte Sorte von Kontaktstellen die Leberzellen verbindet. Dadurch bilden diese Zellen vermutlich eine gewisse Barriere gegen unerwünschte Stoffe, die mit dem Pfortaderblut vor allem aus dem Darm in die Leber transportiert werden. Die Barriere aus spezialisierten Zellkontakten könnte Gifte oder Krankheitserreger von der Leber fernhalten.

Beim AAT-Mangel existiert dieser regelmäßige Gewebeverband um die Pfortaderäste herum nicht im normalen Maß. Die Schutzfunktion der Barriere fehlt. Stattdessen sind die Zellen mit Ablagerungen von defektem AAT vollgestopft. So wird die Leber verwundbarer gegen unerwünschte Stoffe oder Bakterien aus dem Darm.

Eigentlich hat die Leber eine sehr große Funktionsreserve. Sie kann bis zu 70 % Ausfall ihres Gewebes kompensieren, wenn die restlichen 30 % des Lebergewebes gesund sind. Wenn jedoch mehr und mehr Zellen mit AAT vollgestopft sind, bildet sich im Laufe der Zeit verstärkt Bindegewebe aus, das keine normale Funktion hat.

Lebertransplantation beim Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Wenn die Leber bei Patienten mit AAT-Mangel so stark zerstört ist, dass sie ihre normale Funktion nicht mehr aufrechterhalten kann, kommt nur noch eine Lebertransplantation infrage. Im Vereinigten Königreich entfallen 3,5 % aller Lebertransplantationen bei Kindern und 1,1 % bei Erwachsenen auf Patienten mit AAT-Mangel. In Deutschland ist die Zahl der jährlichen Lebertransplantationen seit 2010 kontinuierlich gesunken. Es gibt zu wenig Spenderorgane. Nur zwei Drittel der Patienten, die auf der Warteliste stehen, werden am Ende auch transplantiert.