Perspektiven: Alpha1 und die Leber

Sabine Habicht, so erschienen im Alpha1-Journal 1/2026.

Zwei Erkrankungen, eine Ursache

Alpha-1-Antitrypsin (AAT), ist ein Protein, das primär in der Leber gebildet und ins Blut abgegeben wird. Alpha-1-Antitrypsin schützt unter anderem das elastische Lungengewebe vor der Zerstörung durch körpereigene Enzyme, die bei der Abwehr von Entzündungen oder durch Schadstoffe wie Zigarettenrauch freigesetzt werden.

Dem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel liegt ein Gendefekt zugrunde. Häufig kommt es dadurch zu einer sog. Protein-Faltungsstörung. Die fehlerhaften AAT-Proteine bleiben aufgrund der Faltung weitestgehend in der Leber „stecken“ und sammeln sich an. Die Ablagerungen können das Lebergewebe schädigen und zu einer chronischen Entzündung führen. Als Folge entwickelt sich eine Leberfibrose (Vernarbung) und später ggf. eine Zirrhose (Leberschrumpfung, das Endstadium von Fibrose).

In der Lunge wiederum kann sich aufgrund des fehlenden Schutzeiweißes AAT ein Lungenemphysem entwickeln. Bei den Erkrankungen in der Leber und in der Lunge handelt es sich um zwei verschiedene Erkrankungen, die jeweils eigenständig behandelt werden müssen. Wichtig ist zu wissen, dass bei einem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel keineswegs immer eine Erkrankung der Leber und/oder der Lunge auftreten muss.

Risikoprofil

Das Risiko für Lebererkrankungen bei einem AATM hängt insbesondere vom jeweiligen Genotyp ab. Nachfolgend die wichtigsten Genotypen:

Pi*ZZ: Als klinisch relevanteste Form. Betroffene haben ein hohes Risiko für Leberschäden, unabhängig von zusätzlichen Risikofaktoren. Etwa 10 % der betroffenen Kinder und 20–33 % der Erwachsenen entwickeln relevante Leberveränderungen.

Pi*SZ: Dieser Genotyp weist ein deutlich niedrigeres Risiko für eine Leberfibrose als Pi*ZZ auf, vermutlich aber etwas höher als andere heterozygote Formen.

Pi:MZ (heterozygoter Träger): Lange Zeit galt dieser Genotyp als unbedenklich für die Leber, doch neuere Studien zeigen ein mäßig erhöhtes Risiko für Leberfibrose oder Zirrhose.

Die Leber leidet still

Die meisten chronischen Lebererkrankungen entwickeln sich über viele Jahre, manchmal sogar Jahrzehnte, ohne dass sie bemerkt werden. Der Grund dafür ist, dass Erkrankungen der Leber kaum spezifische Symptome verursachen. Symptome wie Müdigkeit und Leistungsminderung können neben der Leber viele Ursachen haben und werden daher in der Regel nicht einer möglichen Lebererkrankung zugeordnet.

Erst wenn sich die Lebererkrankung im Endstadium, der Zirrhose, befindet, treten typische Anzeichen auf, wie z. B. Gelbsucht, Bauchwasser, Juckreiz oder Gefäßveränderungen.

Entscheidend, um frühzeitig fibrotische Veränderungen festzustellen, sind daher regelmäßige Testungen der Leber – insbesondere für Alpha-1-Patienten mit einem hohen Risikoprofil.

Verschiedene Optionen stehen hierfür zur Verfügung:

• Serummarker im Blut – ALT (auch GPT) und AST (auch GOT) sind die wichtigsten Leberenzyme im Blut. Erhöhte Werte weisen auf geschädigte Leberzellen hin, allerdings erfassen sie wie Momentaufnahmen nur eine kurze Zeit. ALT ist fast ausschließlich in der Leber konzentriert und daher ein sehr leberspezifischer Marker. AST kommt neben der Leber auch im Herz- und Skelettmuskel vor und ist weniger spezifisch. Durch Kombination mit weiteren Parametern, insbesondere Thrombozyten, lassen sich Hinweise auf eine Leberfibrose ziehen. Hierzu werden etwa der FIB-4- oder APRI-Score verwendet.
• Fibroscan/Ultraschall-Elastografie sind bildgebende Verfahren, die die Gewebeelastizität bzw. -steifigkeit messen. Das Verfahren ersetzt in vielen Fällen eine unangenehme Leberbiopsie. Einschränkend muss man anmerken, dass die mit unterschiedlichen Ultraschall-basierten Geräten gemessenen Werte nicht direkt miteinander vergleichbar sind.
• MR-Elastographie, ein bildgebendes Verfahren, das die Magnetresonanztomografie (MRT) mit mechanischen Schwingungen kombiniert. Sie dient dazu, die Steifigkeit oder Elastizität von Gewebe präzise zu messen, ist aber in Deutschland aktuell noch nicht weit verbreitet.
• Leberbiopsie – eine Gewebeprobeentnahme der Leber, um diese feingeweblich zu untersuchen. Der Eingriff erfolgt meist unter örtlicher Betäubung und Ultraschallkontrolle.

Momentaufnahmen – Tränen der Leber

Primär werden die Serummarker im Blut beim Hausarzt bestimmt. Leberwerte können ein sensibles Frühzeichen sein und können daher auch als Tränen der Leber bezeichnet werden. Allerdings handelt es sich nur um eine Momentaufnahme, denn Leberwerte werden durch vielfältige Faktoren beeinflusst, wie Stress, Medikamente, Alkohol und ebenso virale Entzündungen. Leberwerte im Blut sollten bei Betroffenen mit einem Pi*ZZ-Typ möglichst alle 6 Monate kontrolliert werden, bei Auffälligkeiten ggf. häufiger.

Leicht erhöhte Werte sind kein Grund zur Beunruhigung, sind aber kontrollbedürftig. Wenn die Leberwerte bei Wiederholungsmessungen erhöht bleiben und ein deutlicher Anstieg nachweisbar ist, ist ein Handeln angesagt.

Die Möglichkeit, einen Fibroscan, wie anlässlich des jährlichen Alpha1-Infotages, wahrzunehmen, bedeutet eine optimale Ergänzung und zudem eine bestmögliche ärztliche Betreuung innerhalb einer Studie – zumal Fibroscans nicht bundesweit verfügbar sind und nicht von gesetzlichen Krankenkassen bezahlt werden.

Leberbiopsien werden nur bei bestimmten Fragen durchgeführt, zum Beispiel um zusätzliche Erkrankungen auszuschließen.

Zusätzliche Belastungsfaktoren

Zusätzliche Faktoren können selbst bei Genotypen wie Pi*MZ die Leber stark belasten und das Krankheitsrisiko deutlich erhöhen. Hierzu zählen:

• Übermäßiger Alkoholkonsum
• Übergewicht (Adipositas)
• Diabetes mellitus
• Männliches Geschlecht und ein Alter über 50 Jahre

Entlastend hingegen wirkt die Bewegung. Schlanke und sich viel bewegende Menschen schätzt die Leber ganz besonders.

Medikamentöse Perspektiven

Die gefalteten Alpha-1-Antitrypsin-Proteine, die in der Leber verbleiben, verursachen Stress und eine chronische Entzündung. Aktuell wird in einer Studie ein neues, innovatives Medikament untersucht. Fazirsiran^® ist ein RNA-Interferenz-(RNAi)-Therapeutikum, das gezielt die Produktion des fehlerhaften Proteins in der Leber stoppt, um Leberschäden und Fibrosen zu verhindern. Das Medikament wirkt auf der RNA-Ebene, und belastet damit nicht die DNA als unser Erbgut. Die Zulassungsstudie befindet sich bereits in der letzten Phase der klinischen Prüfung. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Eiweißproduktion um mehr als 80 % gesenkt werden konnte. Ebenso reduzierten sich die Leber- und Entzündungswerte. Die Nebenwirkungen lagen auf einem ähnlichen Niveau wie bei der Einnahme eines Placebo-Präparats, wobei aktuell die Zahl der Probanden noch sehr klein ist. Fazirsiran^® ist momentan der größte Hoffnungsträger zur Behandlung einer Lebererkrankung bei AATM.

International befinden sich zudem Gentherapien auf DNA- und auch auf RNA-Ebene in der Entwicklung und könnten in der Zukunft völlig neue Therapieansätze ermöglichen. Diese Ansätze verfolgen das Ziel, die genetische Mutation wieder umzukehren. Auch wenn das Ziel vermutlich nicht zu 100 % möglich sein wird, wurden in den ersten Studien bereits 50 %ige Korrekturen erzielt.