Alpha-1-Antitrypsin Mangel: Seltene Mutationen

Dipl.-Biologin Martina Veith, PD Dr. med. Timm Greulich

The cause of alpha-1 antitrypsin deficiency (AAT deficiency) is mutations (alterations) in the SERPINA1 gene (serine protease inhibitor A1 gene), which is located on chromosome 14. The AAT gene exhibits considerable genetic variability. Currently, over 100 different mutations of the SERPINA1 gene are known, including many rare mutations that can lead to structural changes in AAT and thus to clinical presentations of varying severity. Mutations in this gene can, but do not necessarily, lead to AAT deficiency. Depending on the type and location of the mutation on the SERPINA1 gene, the function of the AAT protein is more or less impaired, ranging from mild to complete absence. In some mutations, e.g., In the case of the frequently occurring Z mutation, the molecule accumulates in the liver, leading to a deficiency of AAT throughout the body. This results in the protective function (enzymatic breakdown of lung tissue) being impaired or completely lost. This can lead to dysfunction of various organs, particularly the liver and lungs. AAT allele variants are classified into groups: Normal (Pi*M allele) = normal serum AAT level, Deficiency = significant reduction in serum AAT level, Null (Q0) = no detectable AAT. The different mutations are designated with letters from AZ and Null (Q0) and correspond to the migration rate during pH-dependent electrophoretic separation of the alpha-1 protein. The normal (healthy) allele is designated M. (Fig. 1). Da das Genom des Menschen aus einem doppelten Chromosomensatz besteht, bezeichnet die Formel Pi*MM einen gesunden Menschen ohne Mutation (Pi steht dabei für Protease-Inhibitor, die beiden folgenden Großbuchstaben geben den Zustand der beiden Allele an). Es wird zwischen homozygoten, heterozygoten und compound heterozygoten Formen unterschieden. Homozygot meint, dass beide Allele identisch sind, im Falle einer Krankheit also beide Allele dieselbe krankmachende Mutation aufweisen (z.B. Pi*ZZ). Bei der heterozygoten Form ist hingegen nur eine Genkopie (Allel) von der Mutation betroffen, die andere liegt unverändert vor (z.B. Pi*MZ). Bei der compound heterozygoten Mutation befinden sich zwei unterschiedliche Mutationen auf beiden Allelen (z.B. Pi*SZ). Die meisten seltenen Mutationen haben zusätzlich zu dem Buchstaben noch einen Namen, der sich nach dem Geburtsort des Patienten oder nach dem Ort bzw. dem Institut richtet, wo die Mutation als erstes entdeckt wurde, z.B. Pi*M_Würzburg, Pi*L_Offenbach, Pi*Y_Barcelona, Pi*Q0_Matthew. There are some very rare mutations that have only been detected once so far. For some of these mutations, no name has been assigned; only the exact location of the mutation on the gene is given, e.g., c221T > A.

Little is still known about the epidemiology of rare AAT variants. The results from the Marburg Alpha-1 laboratory show rare variants in only 1 of the % samples submitted, suggesting a very rare occurrence in the population (Fig. 2). Eine gute Diagnostik ist wichtig, um seltene und auch zuvor noch nie beschriebene Mutationen detektieren zu können. Verschiedene Analysen, wie die Bestimmung des AAT-Serumspiegels, die Genotypisierung (auf DNA-Ebene, Screening der 14 häufigsten und seltenen AAT-Mutationen), Phänotypisierung (auf Protein-Ebene), und ggf. die Sequenzierung (auf DNA-Ebene, kompletter kodierender Bereich) stehen dafür zur Verfügung. Der AAT-Serumspiegel ist bei der Detektion von seltenen Mutationen unerlässlich und ist darüber hinaus zur klinischen Wertung der detektierten Mutationen sehr wichtig. In den meisten Fällen können seltene Mutationen nur durch die Auswertung der verschiedenen Methoden entdeckt werden. Der klinische Verlauf bei seltenen AAT-Mutationen ist aufgrund der sehr geringen Patientenzahl schwer zu beurteilen. Um hierzu einen besseren Überblick zu erlangen, werden aktuell Fragebogenaktionen durchgeführt. Bei vielen seltenen Mutationen kann aufgrund der fehlenden Vergleichbarkeit keine Aussage zu dem Krankheitsbild getroffene werden. Bei einer seltenen Krankheit wie dem Alpha-1-Antirypsinmangel ist es wichtig, dass das Expertenwissen zusammengefügt wird und somit ein Vergleich und Austausch stattfinden kann. Einer der wichtigsten Ziele der aktuellen Forschung ist es daher, Vergleichbarkeiten zu finden, um die unterschiedlichen Verläufe trotz gleicher Mutationen verstehen und zielgerichteter behandeln zu können.

By participating in the questionnaire, patients can actively contribute to research and a better understanding of the disease, which in turn benefits those affected.